原发性胆管炎(PBC)是一种免疫介导的慢性胆汁淤积性肝病，以肝脏小胆管的肉芽肿性破坏为特征。这种疾病有特定的临床特征，主要发生在女性，年龄超过40岁，几乎不出现在儿童身上。PBC被认为是一种自身免疫性肝病，因为其特征性的血清学标志抗线粒体抗体(AMA)和胆道组织学的特殊发现。然而，其发病机制尚不清楚。
PBC的一线治疗
熊去氧胆酸(UDCA)是一种亲水性胆酸，是肠道细菌的代谢衍生物。UDCA具有多种潜在的作用机制，包括刺激胆管分泌疏水性胆汁酸和碳酸氢盐，可以保护胆管细胞和门静脉周围肝细胞免受内源性胆汁酸的毒性作用。这两种作用都有助于保护肝细胞免受胆汁酸诱导的凋亡。
美国肝病研究协会(AASLD)和欧洲肝病研究协会(EASL)的指南都推荐UDCA作为所有PBC患者的一线治疗，每日剂量为13-15 mg/kg。如果有耐受性问题，可以分剂量给药。
UDCA通常是安全的，它最常见的副作用是胃肠道不适，包括腹泻和消化不良，以及在头12个月内体重轻微增加。
已经在几个临床试验中评估了UDCA治疗PBC的临床疗效。UDCA治疗PBC的特点是改善肝功能指标、胆固醇和免疫球蛋白M水平，延缓疾病的组织学进展，尤其是在疾病早期。
尽管如此，30%-40%的PBC患者在UDCA治疗后仍然反应不佳(生化指标没有明显改善)，仍然有肝硬化的风险，可能需要肝移植。但UDCA疗法应该终身使用，因为即使生化指标没有改善，也仍然可以延长PBC不肝移植的存活时间。
PBC对UDCA治疗不完全应答的定义
表1总结了定义PBC患者对UDCA不完全反应的八个标准及其主要研究结果(表1)。这些标准区分了对UDCA治疗有“适当”反应的患者。这些患者的无肝移植存活率与对照组相似(年龄匹配)，而那些没有实现“适当”反应的患者发生肝脏相关不良事件的风险明显更高。
表1 PBC患者对UDCA不完全反应的定义
2015年和2016年分别开发了两个以上的评分模型：全球和英国-PBC评分(表2)。
表2接受UDCA治疗的PBC患者的连续预后评分
需要注意的是，多伦多标准是在UDCA治疗24个月后确定的，其目的是预测组织学分期进展，而不是临床并发症，而Paris-2标准是专门为疾病早期的患者制定的。
不完全应答者的管理
1. 治疗剂量和依从性
在对治疗反应得出任何结论之前，我们必须仔细评估UDCA疗法的正确剂量和患者的依从性。PBC的UDCA推荐剂量为13-15mg/kg/d。接受13mg/kg UDCA的患者对生化指标的反应率较低。
2. AIH特征
约5%-10%的PBC患者可同时或继发表现出与自身免疫性肝炎(AIH)相同或相容的生化、免疫学和组织学特征。这种所谓的“具有AIH特征的PBC”是两种不同疾病的表现还是仅仅是PBC的异常活动仍有争议，但专家们一致认为，这种疾病的患者除了UDCA外，还可以受益于短期或中期的糖皮质激素和/或免疫抑制剂。
在临床上，那些显示转氨酶(5xULN)和免疫球蛋白G(20 g/L)异常升高的患者在UDCA治疗后获得完全生化反应的机会很低，并且具有疾病进展和预后不良的趋势。因此，所有在UDCA治疗后没有获得完全缓解的PBC患者都应该评估AIH的特征。
3. 其他必须排除的共病
甲状腺炎和乳糜泻均为自身免疫性疾病，可与PBC共存，未治疗时与肝功能指标异常有关。因此，对于对UDCA反应不完全的PBC患者，可以检查血清促甲状腺素和抗转谷氨酰胺酶抗体的水平。
研究表明，身体质量指数25的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)与PBC患者的严重胆道损伤和纤维化相关。然而，没有研究确定具有NASH特征的PBC患者何时需要肝活检。
对于不完全反应者，我们应该继续使用UDCA吗？
以前，很少有证据表明对UDCA反应不完全的患者可以从持续治疗中获益。在实践中，考虑到良好的安全性和药物耐受性，大多数患者在这种情况下
通常会继续接受治疗。重要的是，近期对UDCA治疗和未治疗患者的大规模随访数据显示，在PBC中，即使对UDCA不完全应答也与更长的生存期相关，这表明部分生化指标改善可以转化为真正的获益。这些发现表明，无论其生化应答如何，UDCA治疗PBC必须长期持续。因此，所有优化PBC患者预后的策略最好与UDCA联合，而不是替代UDCA。不完全应答者的后续治疗
迄今为止，只有两种药物――奥贝胆酸（OCA）和苯扎贝特被证明与UDCA联合给药后能有效改善PBC高危患者的生化预后指标。然而，尚未有研究证明这些药物的长期临床获益。尽管证据质量较低且不一致，但在对UDCA应答不完全的患者使用布地奈德也可能会获益，尤其是对于在组织学上表现出高度肝炎活性的患者。
图1 PBC的治疗选择
结语
在未来很长一段时间内，UDCA可能仍将是PBC的一线治疗药物。最近在治疗方面的突破，包括OCA和贝特类药物，已经扩大了有效二线疗法的范围，适用于对UDCA不完全应答或在极少数情况下不耐受的患者。新一代FXR和PPAR激动剂以及胆汁酸再摄取抑制剂等额外的选择应该是对PBC治疗的补充。预计在未来几年内，PBC中多种联合疗法的使用将显著增加。
医脉通编译整理自：Montano-Loza AJ, Corpechot C. Definition and Management of Patients With Primary Biliary Cholangitis and an Incomplete Response to Therapy
