出品：科普中国
制作：刘莎莎 （中国科学院微生物研究所）
监制：中国科学院计算机网络信息中心
2020年，新冠肺炎疫情改变了每个人的生活，很多人笼罩在新冠肺炎疫情的阴影下，却忽略了每年都不会错过的流感潜在风险。
在人类流感病毒史上，流感病毒，IV)就是流感病毒。由于病毒能在空气中迅速传播，常引起区域性流行，是目前世界上最严重的传染病之一。
1981年，西班牙流感导致数千万人死亡(来源：uux.cn)
1918年，西班牙流感(H1N1)导致全球约10亿人感染，2000多万人死亡。死亡总人数比第一次世界大战时多，青壮年死亡率更高，是影响最大的流感疫情(Tumpey et al .2005)；
1957年亚洲流感(H2N2)造成的死亡人数约为200万；
1968年香港流感(H3N2)导致约100万人死亡；
2009年新的H1N1流感疫情也造成了1万多人死亡(Fineberg，2014)。流感首先出现在墨西哥和美国，然后蔓延到其他国家。
季节性流感是一个严重的公共卫生问题。季节性流感的发病率每年变化很大。全球平均每年约有3.6万例死亡和20多万例住院与流感病毒直接相关，美国每年与流感相关的直接费用超过100亿美元。
图片来源：Veer画廊
它也引起疫情流感，但该病毒可能不同于流感病毒，属于正粘病毒科。根据宿主范围的不同，流感病毒可分为猪流感、禽流感和人流感,等。一般来说，猪流感病毒和禽流感病毒不会感染人，但也有例外。例如，1997年，香港首次报告了H5N1禽流感病毒感染人类的病例。目前已经确认可以感染人类的禽流感病毒亚型有H5N1、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3，以及最近报道的H7N9。
根据流感病毒核心蛋白(NP)和基质蛋白(MP)的抗原性，可将病毒分为三类： A（甲）、B（乙）、C（丙）.
甲型流感病毒（Influenza A virus，IAV）:它的宿主范围很广，可以感染人、野鸟、家养的鸟、马和猪，死亡率非常高。造成了多次世界大流行，对人和动物造成了最严重的伤害。
乙型流感病毒（Influenza B virus，IBV）：只在人类和海豹中发现，造成局部流行；
丙型流感病毒（Influenza C virus，ICV）：只在人群和猪群中散发，一般不会引起流行。
1980年，世界卫生组织(世卫组织)规定了不同流感病毒毒株的命名规则，名称应包括六个要素:型别,（A、B、C）/宿主名称（,人源,通常可以省略）/分离地区/编号/分离年份（HA和NA亚型）,例如，A/Anhui/1/2013(H7N9)表明毒株为甲型流感病毒，人流感(略)。2013年在安徽分离到，编号1，属于H7N9亚型。因为只有甲型流感病毒被划分为HA和NA亚型，乙型和丙型流感病毒在命名时并不标注HA和NA亚型。
流感病毒是什么样子的？目前明确的甲型流感病毒(IAV)是RNA(单链RNA (ssRNA)病毒，其基因组由8个片段组成，全长13.6 Kb，具有荚膜结构(Nakajima，1997)。其结构图如下：
甲型流感病毒结构示意图，引自(Medina and Garcia-Sastre，2011)
甲型流感病毒的八个片段编码至少13种蛋白质：血凝素(HA)和神经氨酸。
酸酶（Neuraminidase，NA）和基质蛋白2（Matrix protein 2，M2）；基质蛋白1（Matrix protein 1，M1）、核糖核蛋白（Ribonucleoproteins，vRNPs）、核蛋白（Nuclear protein，NP）、聚合酶蛋白（PB1、PB2、PA）；非结构蛋白NS1和NS2；新发现的PB1-F2、PB1-N40和PA-X(Hu等，2018)。甲型流感病毒根据病毒表面抗原：血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）的不同进一步划分为不同的亚型。目前为止，已发现的流感病毒有18个HA亚型（H1-H18），和11个NA亚型（N1-N11），所用组合即为HnNn。
流感病毒如何感染人体并壮大自己的队伍多数情况下，人类感染流感病毒从呼吸道开始感染人体。
1）病毒的吸附：在甲型流感病毒复制的最初阶段，血凝素（HA）与末端有α-2,6或α-2,3唾液酸（α-2,6-SA或α-2,3-SA)的宿主细胞受体结合，病毒通过受体介导的内吞作用进入细胞（Paulino等，2019；Fujioka等，2018）。
2）病毒的入侵：细胞蛋白酶对血凝素（HA）的切割需要暴露负责病毒包膜和内体膜融合的HA肽（Fontana和Steven，2015）。核内体的酸化也会触发HA介导的pH依赖性融合，并导致RNP复合物在细胞质中的释放（Pinto和Lamb，2006）。
3）病毒成分的复制：转移到细胞核的负义病毒RNA，由RNA依赖性RNA聚合酶转录和复制产生了三种类型的RNA分子：互补型正义RNA（（+）cRNA），用作模板产生vRNA；负义小病毒RNA（svRNAs），是调节从转录到复制的关键；病毒mRNA，将输出到细胞质中参与蛋白翻译（Arai等，2016）。
4）新病毒颗粒的组装和出芽：病毒蛋白在复制和转录后被重新定位到细胞核中，子代RNPs在基质蛋白M1和核输出蛋白（NEP）的协助下输出到细胞质中进行加工。病毒HA、NA和M2经高尔基体分泌途径形成成熟蛋白到达质膜，其中M1改变膜的曲率和出芽速度，M2稳定出芽的位置。在出芽后期，M2定位于出芽病毒粒子颈部的脂相边界，导致病毒粒子的切断和释放（Liu等，2017）。
5）成熟病毒粒子的释放：包装完整的病毒在NA的作用下，通过切开与唾液酸分子结合的HA使病毒从细胞膜上脱落，从而释放出大量的病毒粒子（Dou等，2018）。
其大致复制过程如下图所示：
△甲型流感病毒复制过程，引自（Medina和Garcia-Sastre，2011）
流感病毒由于传播性、致病性多变等诸多问题，是人类当前面临的最严重的公共卫生问题之一，也严重威胁畜牧业生产。流感疫情的爆发不仅严重危害了人类的健康，也对世界经济造成巨大的损失。
此外，不时突现的高致病性禽流感也时刻警示人类新一轮高致病性大流感爆发的潜在性。因此，深入了解并研究流感病毒结构及致病机制等系列问题，从而获得有效预防及治疗手段刻不容缓。
参考文献：
Arai Y, Kawashita N, Daidoji T, et al. Novel polymerase gene mutations for human adaptation in clinical isolates of avian h5n1 influenza viruses
Dou D, Revol R, stbye H, et al. Influenza a virus cell entry, replication, virion assembly and movement
Fineberg HV. Pandemic preparedness and response-lessons from the h1n1 influenza of 2009
Fontana J, Steven AC. Influenza virus-mediated membrane fusion: Structural insights from electron microscopy
Fujioka Y, Nishide S, Ose T, et al. A sialylated voltage-dependent Ca2+ channel binds hemagglutinin and mediates influenza a virus entry into mammalian cells
Hu J, Ma C, Liu X. Pa-x: A key regulator of influenza a virus pathogenicity and host immune responses
Liu H, Grantham ML, Pekosz A. Mutations in the influenza a virus m1 protein enhance virus budding to complement lethal mutations in the m2 cytoplasmic tail
Medina RA, Garcia-Sastre A. Influenza a viruses: New research developments
Paulino J, Pang X, Hung I, et al. Influenza a m2 channel clustering at high protein/lipid ratios: Viral budding implications
Pinto LH, Lamb RA. The m2 proton channels of influenza a and b viruses
Tumpey TM, Basler CF, Aguilar PV, et al. Characterization of the reconstructed 1918 spanish influenza pandemic virus
