文|菠萝
(一)
PD-1/PD-L1免疫治疗是近年来抗癌领域最热门的话题。由于这些药物受益人群广泛，并可能带来临床治愈的超级幸存者，因此备受关注。
截至目前，我国已有8种此类新药上市，进口与国产持平。
进口药：俄狄浦斯、克瑞达、英飞凌、太升奇。
国内医药：易拓、达博舒、艾瑞卡、柏泽安。
四个进口的有两个PD-1抗体和两个PD-L1抗体，四个国产的都是PD-1抗体。
面对8种已上市的免疫药物，如何选择成为一个令人头疼的问题。几乎每天都有人问我“菠萝，哪种免疫药最好？”
这是一个很现实很好的问题，但是没有简单的答案。
一方面，这八种免疫药物并不完全相同，无论是疗效还是副作用都各有特点，切不可随便互换。A药对肺癌有效，但不一定B药就好。
另一方面，虽然不同，但基本属于同一类药物。他们的许多临床数据非常接近。例如，中国已被批准使用三种免疫药物进行经典霍奇金淋巴瘤的三线治疗。在临床研究中，大补舒、埃丽卡、贝特西安的客观缓解率分别为80.4%、77.3%、76.9%，非常接近。
简而言之，这八种药物相似但不完全相同。没有人知道哪一种是最好的，因为没有研究对这些药物进行直接比较。
事实上，病人必须做出选择。我该怎么办？除了“遵医嘱”两个字，我个人的建议是看两个关键点：
参见临床,数据,和价格.
选择免疫药物首先要看批准的适应症和临床数据，尤其是中国人；然后再看药价和自己的经济能力。
从科学上讲，选择抗癌药，第一步应该看获批适应症，优先选择已经在中国获批的品种。
我整理了目前为止国内上市的已批准免疫药物的适应症。如你所见，八种药物的批准范围差别很大。
获批上市，意味着该药物针对这种癌症的临床试验取得了显著成功，获得了官方认可。选择这样的药风险最小。
如果某些适应症只批准一种药物，就应该优先考虑。
比如非小细胞肺癌(俄狄浦斯)的二线治疗；非小细胞肺鳞癌的一线治疗；期非小细胞肺癌巩固维持治疗(英飞凡)；小细胞肺癌一线治疗(泰生奇)；肝癌二线治疗(Erica)；尿路上皮癌二线治疗(Bazaar)等等。
需要说明的是，仅在上个月，这个表格随时都在更新，因为每个PD-1药物都有更多适应症正在等待审批，还有大量的临床试验正在进行.Creda和Erica就有三种新的适应症在中国获得批准。
以后我会定期给你更新。
(二)
如果该药在国内没有被批准用于某一适应症，就一定不能使用吗？
不一定。
没有获批而使用一种药物，被称为“超适应症使用”。是一个非常复杂的话题，不仅涉及科学，还涉及经济学、社会伦理等诸多方面。严格来说，在专家,不能推荐药物的超适应症使用，药厂也不能推广。,但在现实中，由于各种原因，中国癌症患者超适应症用药的现象非常普遍。
在我个人看来，“超适应症使用”不应该成为常态。如果肿瘤患者没有其他选择，且有明确证据支持药物在中国患者中的有效性，可以慎重考虑，但必须强调，必须有数据支持，否则容易成为滥用。
有什么证据可以说明新药对中国患者有效？包括以下情况：
中国对患者的大规模临床研究取得了成功，甚至已经提交了上市申请。
已推荐中国官方临床指南。
这种适应症在其他国家已经获得批准，没有明显的种族差异。
在我国早期的患者临床研究中，有很多患者受益显著的案例。
等一下。
根据这一原理，对于高微卫星不稳定性(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)的结直肠癌患者，虽然国内还没有批准免疫药物，但可以考虑使用，因为欧美已经批准了，国内的临床指南也有推荐使用。
早在2017年，Creda或Odivo就已在美国获批此适应症。多项研究发现，约40%的MSI-H/dMMR结直肠癌患者在使用免疫药物后会出现明显萎缩，部分甚至会完全消失。
阅读：全球首个“广谱抗癌药”获批！你应该在5点就知道了。
k=dmm语言设置,dmm下载过慢4.jpg">图：CSCO 结直肠癌诊疗指南，2019版需要强调的是，有中国（至少东亚）患者的数据非常重要。仅仅在国外获批，并不意味着一定适合中国患者。
为什么呢？
因为有些表面看起来差不多的肿瘤，中国和欧美患者的发病机理可能不太一样。这会导致它们对免疫治疗的响应不同。
比如黑色素瘤。
欧美的黑色素瘤多数和过度晒太阳有关，属于日光损伤亚型，而中国的黑色素瘤很少是晒出来的，而且别的原因导致，主要是黏膜或肢端亚型，占了70%以上。不同的机理，带来了截然不同的免疫逃逸机制和药物疗效。欧美日光损伤型的黑色素瘤，对免疫疗法的整体响应更好。
中国不同的黑色素瘤患者群体能否从免疫疗法中获益，是个非常重要的科学问题。拓益能在中国获批黑色素瘤适应症，就是因为它直接证明了中国患者也能从中获益。
图：拓益在不同黑色素瘤患者中的效果
再比如胃癌。
胃癌可以分为远端和近端，还可以分为肠型、弥漫型、混合型等不同亚型。中国远端胃癌多见，肠型多，而欧美是近端胃癌比较多。因此，免疫药在欧美批准胃癌适应症后，不能假设中国患者也一定适合，还必须单独做针对中国患者的研究。欧狄沃第一个在中国获批胃癌，主要就是因为它最早做了针对亚洲患者的大型III期临床试验。
整体而言，进口药最大的优势，是临床数据多，全球适应症覆盖广。
尤其是欧狄沃（O药）和可瑞达（K药），所谓的OK组合早在2014年就已经在国外上市，先后有10多个适应症获批，积攒了大量的临床研究和真实世界数据。无论疗效还是副作用，都非常为人熟知。在中国上市之前，已经有很多人到香港等地方购买使用，医生也比较熟悉。相比而言，国产药更加“年轻”，医生和患者都需要更多学习过程。
（三）
除了看临床疗效，费用也是现实中一个非常重要的考虑因素。这是国产药最大的竞争优势。
中国还是一个发展中国家，人均可支配收入并不高，最近公布的数据是6亿人月收入仅在1000元左右。加上很多人没有保险，肿瘤治疗的费用，尤其是新药的费用很大部分需要自己掏腰包，因此钱是不得不考虑的问题。
虽然进口免疫药在中国的定价已经基本是全球最低，但国产药通常还是有一定的价格优势。非小细胞肺癌是免疫治疗竞争最激烈的领域之一。多个进口免疫药和国产免疫药都获批了，这必将有一场大战。
举个例子，随着最近艾瑞卡的获批，对于非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗，现在有了进口方案（可瑞达+化疗） 和国产方案（艾瑞卡+化疗）两个非常类似的组合。医生和患者会怎么选择？我们拭目以待。但毫无疑问，除了临床数据，价格也会成为非常重要的因素。
对于患者而言，药品有竞争是好事，因为这往往意味着更好的价格和赠药政策。
另一个大家经常问到的问题是：肿瘤免疫药啥时候进医保啊？
到目前为止，只有一个免疫药的一个适应症进了医保。
2019年，达伯舒治疗经典型霍奇金淋巴瘤成为唯一被列入国家医保目录的PD-1单抗药物。一瓶的市场价从7838元降价至2843元，降幅超过60%。如果政策落实，达伯舒肯定会成为很多经典型霍奇金淋巴瘤患者的优先选择。
未来会有更多免疫药进入医保么？
肯定会，但我个人觉得，速度很可能比大家想象的慢，范围比大家想象的窄。
达伯舒之所以谈判成功，一个很大原因是因为它申报的适应症是经典型霍奇金淋巴瘤的三线治疗。
一方面，免疫疗法对经典型霍奇金淋巴瘤效果非常好，客观缓解率能接近80%，堪称神药；另一方面，需要三线治疗的患者人数不多，每一年也就1000个左右。
疗效好，患者少，加上大幅降价，对医保而言，性价比就很高，谈判成功的机会就非常大。
可惜这样的肿瘤类型不多。
目前PD-1类免疫药物面临最大的问题，就是整体有效率不高。如果患者不做筛选，在肺癌、肝癌、胃癌等常见癌种中，单药的客观缓解率往往只有15%~20%，而患者群体往往高达几十万。
如果面对一个癌症类型，治疗有效率不高，患者数量又多，那在医保资金池有限的情况下，无论进口药还是国产药，想要进入医保，难度都是相当大的。
想推动免疫药进医保，恐怕还得多做研究，依靠生物标记物对患者人群进一步细分，提高患者受益的概率。
比如，非小细胞肺癌整体响应率不高，但PD-L1强阳性患者还不错；胃癌整体响应率不高，但MSI-H/dMMR的患者还不错。类似这样的患者亚群，或许更有机会得到医保的支付。
精准医疗的概念，对于医保也有具有重大意义。
（四）
总结一下，目前上市的8个免疫药物整体属于同一类药物，有很多相似之处，但不完全一样。大家选择的时候，最主要看的应该是支持它在中国患者中有效的证据强度，不要盲目跨适应症使用。
如果多个药物都符合条件，那么选择很大程度上会取决于药物价格和自身经济条件。
我个人觉得，免疫药物由于整体有效率不够高，目前大规模纳入医保不现实，也不合理。推动药厂的慈善赠药项目，或者积极参与靠谱的临床试验，免费用药，目前可能是更好的省钱方式。
但随着对肿瘤免疫的进一步研究，对患者的进一步细分，希望真正从免疫药物中获益的患者群体（比如经典霍奇金淋巴瘤，MSI-H亚型肿瘤等），能尽快得到医保等方面的支持，显著降低经济负担。
我们还有很多肿瘤患者无法从现有的免疫药物中获益，所以科研和新药开发肯定是不能停的，大家还得一起努力。
致敬生命！
*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
