肥胖会导致多种心血管和代谢疾病，如高血压和糖尿病。但是，把这些疾病的原因归结为脂肪过多就太简单了。虽然脂肪组织最基本的功能是储存能量，但它在调节食物摄入、胰岛素敏感性、体温、免疫反应和其他生理过程中也起着关键作用。 　　

　　

　　近日，发表在学术期刊《细胞》上的一篇综述指出，在今日脂肪组织具有强大的可塑性，而这一可塑性的丢失或缺陷才是导致肥胖症病理结果和心血管代谢疾病进展的原因。，药明康德的内容团队将与读者分享这篇综述的一些精彩内容。点击文末“阅读全文/阅读更多”即可访问该综述的完整网站。 　　

　　

　　 　　

　　

　　脂肪组织的类型和多重可塑性 　　

　　

　　组织可分为三种主要类型，即白色脂肪(WAT)、米色脂肪和棕色脂肪。其中，白色脂肪是最常见的脂肪组织，几乎可以在身体的任何部位找到。它的主要功能之一是根据全身能量水平的变化来储存或释放能量。白色脂肪是个身体必需的内分泌器官，分泌多种激素和其它因子，统称为脂肪因子（adipokine）。 　　

　　

　　米色和棕色脂肪在总脂肪组织中所占比例并不大，但由于它们能够产生热量，因此对新陈代谢有重要影响。完全激活的产热脂肪组织能够将人类的能量消耗增加40%~80%.产生热脂肪对人类适应寒冷环境非常重要。但目前对它们的兴趣在于它们消耗过多营养的能力。 　　

　　

　　 　　

　　

　　图片来源：123RF 　　

　　

　　作者指出，脂肪组织具有多重可塑性。例如，在针对环境的冷热，脂肪组织可以从表型、代谢特征和结构方面产生适应性变化。,的表现型中，冷刺激可导致白色脂肪的褐变，表现为脂滴结构的变化，线粒体的大量产生，支持高级燃料氧化的转录程序的上调。在代谢方面，冷刺激促进了从能量储存到能量利用的代谢转化。脂肪细胞受多种神经、免疫和代谢产物衍生信号的调节，并严格控制热量的产生。在结构上，脂肪组织会重塑其结构，支持更多的产热，包括产生更多的脂肪细胞，促进血管的增殖和交感神经纤维的分支。重要的是，这些变化是可逆的。在冷刺激被去除后，棕色脂肪可以通过一个叫做变白的过程转化为白色脂肪。 　　

　　

　　在在转变为米色和褐色脂肪之外，白色脂肪还具有多重其它的可塑性。包括在某些情况下它们可以去分化和再分化。,的结构中，脂肪组织可以根据营养过剩或营养不足的状态惊人地膨胀或收缩。作者指出，人体脂肪比例可以从10%~20%(男性)和15%~30%(女性)降到健身运动员的5%以下，而在重度肥胖患者中可以上升到70%以上。脂肪组织可以通过两种途径来增加其体积，分别为脂肪细胞数量的增加和脂肪细胞的体积变大。 　　

　　

　　 　　

　　

　　脂肪组织的多重可塑性(来源：参考文献1) 　　

　　

　　脂肪可塑性下降才是疾病产生的原因？ 　　

　　

　　因为肥胖与胰岛素抵抗和各种代谢性疾病风险增加有关，所以简单理解为脂肪组织越多，对健康越不利。然而，我们可以在人类和模型动物中找到“健康胖子”的例子，也就是说，虽然脂肪组织很多，但这些个体并没有表现出胰岛素抵抗和代谢性疾病的特征。例如，在动物模型中，瘦素基因敲除(ob/ob)的小鼠因不停进食而严重肥胖，其脂肪组织中充满了体积较大的脂肪细胞。同时表现出葡萄糖不耐受等代谢性疾病的特征。然而，ob/ob小鼠的这些代谢障碍可以通过过量表达脂联素(一种改善胰岛素敏感性的激素)或敲除胶原6来解决。值得一提的是，在ob/ob小鼠中敲除胶原蛋白6后，虽然小鼠的脂肪细胞极度庞大，但是小鼠的代谢疾病却反而比ob/ob小鼠的症状轻了很多。 　　

　　

　　进一步研究发现，敲除胶原蛋白6可以防止纤维化，使脂肪细胞周围的细胞外基质更有弹性，并允许脂肪细胞无限扩张。这一结果和类似的研究结果表明，在高度肥大的脂肪细胞本身不见得有害，而脂肪细胞的可塑性下降，无法继续变大反而有害！?哪些因素会导致脂肪细胞的可塑性降低 　　

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图片来源：123RF

　　

　　

综述作者指出，多种因素之间的相互影响和协同作用会导致脂肪组织可塑性的下降。而可塑性的下降最终会导致脂肪组织的代谢功能失常。比如，随着动物和人类的衰老，可以分化生成新脂肪细胞的脂肪祖细胞（APC）增殖能力下降，而且在脂肪组织中会积累衰老（senescent）APC。这些APC的变化降低了新生脂肪细胞产生的能力，降低了脂肪组织扩展的可塑性。

　　

　　

此外，脂肪组织的纤维化也是功能失常脂肪的经典性标志。在这种情况下，脂肪组织的细胞外基质过多积累，导致组织变硬。这一方面会通过机械刺激脂肪细胞，影响脂肪细胞的功能，另外，细胞外基质是生长因子的储存库，细胞外基质的变化导致脂肪组织的信号环境出现变化。而且，纤维化的细胞外基质限制了脂肪组织的扩展。

　　

　　

长期慢性炎症也是脂肪组织功能失常和全身代谢失调的经典性标志。在小鼠和人类中，肥胖会显著增加脂肪组织中的巨噬细胞，它们与多种炎症信号通路的激活相关。CD8阳性T细胞在肥胖早期浸润脂肪组织后会刺激巨噬细胞的募集和炎症。

　　

　　

　　

▲导致脂肪功能失常的多种因素（图片来源：参考资料<1>）

　　

这些因素的相互作用，导致健康白色脂肪组织的代谢灵活性下降。这表现为在饱足时出现胰岛素抗性，餐后葡萄糖和脂质的吸收能力下降，脂肪裂解不受控制，以及血液循环中游离脂肪酸（FFA）水平升高。而在饥饿的时候，脂肪组织代谢灵活性下降表现为皮下白色脂肪的受儿茶酚胺刺激的脂肪分解水平下降。

　　

　　

靶向脂肪组织的策略

　　

　　

　　

综述作者指出，全球范围内的肥胖症和心血管代谢疾病的流行急需创新疗法的开发，而脂肪细胞是这些健康问题的中心，它是导致疾病发生的重要原因之一，同时也是开发疗法的有前景的靶标。脂肪组织功能失常在多种疾病中的中心作用和它本身出色的可塑性，支持通过调节脂肪可塑性开发创新疗法的前景。

　　

　　

此前对噻唑烷二酮类药物（TZDs）的研究显示，增强脂肪组织的扩展能力对代谢疾病有益。TZDs是PPARγ受体的配体之一，而PPARγ是脂肪生成的主要调节因子。激活PPARγ可以导致脂肪细胞分化的增加，在有些脂肪组织中能够提高脂肪细胞增大的能力。已有研究显示，TZDs的抗糖尿病作用很大一部分源于它们促进健康脂肪组织扩增的能力。不过，由于某些TZDs的临床副作用，它们的应用并没有得到推广。

　　

　　

作者指出，对脂肪祖细胞调节、脂肪细胞、免疫细胞和脂肪组织中其它细胞的更为深入的理解，可能帮助发现促进对代谢有益的组织重塑的新靶点。比如，可能通过影响有益的脂肪祖细胞分化，在促进脂肪细胞生成的同时，降低脂肪细胞的体积变大，脂肪纤维化和炎症。另外，提高产热脂肪组织的丰度和活性也是一个有希望的策略，它能够提高能量消耗，从而同时对抗代谢疾病和肥胖症。

　　

　　

参考资料：

　　

<1> Sakers et al., (2022). Adipose-tissue plasticity in health and disease. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.016

　　

<2> When it comes to obesity, the problem isn’t an excess of fat but its loss of function, researchers argue. Retrieved February 14, 2022, from https://www.eurekalert.org/news-releases/941510

　　

<3> McNeill et al., (2021). Human brown adipose tissue as a therapeutic target: warming up or cooling down? European Journal of Endocrinology, https://doi.org/10.1530/EJE-20-1439