编者按
自身免疫性肝炎(AIH)是一种由针对肝细胞的自身免疫反应介导的肝实质炎症。以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G(Ig G)和/或-球蛋白血症以及肝组织学中存在界面肝炎为特征。本文试图总结不同类型AIH的临床表现和诊断标准。
一般来说，AIH的特征是慢性和隐匿性发病，但它也可以是急性的。如果不治疗，它往往会导致肝硬化和肝衰竭(见表1)。不同民族AIH的临床表现不同。非裔美国人AIH患者肝硬化发病率高于白种人，阿拉斯加土著人急性黄疸发病率高于非土著人，胆汁淤积在中东患者中更常见。亚洲患者的特点是起病晚，发病轻，而南美患者通常是儿童急性肝炎。这些差异与遗传因素、局部致病因素和(或)药物基因组学机制有关，也可能受到复杂的社会经济因素的影响。
表1。自身免疫性肝炎的临床特征
大多数(约2/3)隐匿性AIH患者症状隐匿，表现为无明显症状或仅有一种或多种非特异性症状。最常见的症状是疲劳和嗜睡。此外，女性出现恶心、食欲不振、体重减轻、右上腹不适或疼痛、关节肌肉疼痛、皮肤瘙痒、反复流鼻血、月经稀少甚至闭经等症状也较为常见，皮疹和反复发热相对少见。体检可发现肝肿大、脾肿大、黄疸等慢性肝病。这些所谓的“无症状”患者往往病情较轻，对免疫抑制剂治疗的反应比慢性或急性患者更快。
重要的是，这些无症状患者发展为肝硬化的风险与有症状患者非常相似。大多数“无症状”患者会逐渐进入慢性病程。不明原因的血清转氨酶升高往往是在常规体检或其他原因中发现的，进一步检查后才作出诊断。许多患者以食管胃底静脉曲张出血引起的呕血和黑便为首发症状。“无症状期”和“有症状期”的区别可能反映了疾病活动性和患者耐受力的差异。在这部分患者中，约1/3的成人患者和1/2的儿童患者在确诊时已经出现肝硬化，表现为肝肿大、蜘蛛痣、脾肿大腹水、皮肤瘀斑等表现。少数患者可伴有发热症状，严重者可出现门静脉高压并发症，如食管静脉曲张出血、外周水肿、肝性脑病、腹水等。
根据急性AIH的传统观点，典型的AIH为慢性病程，早期诊断需要转氨酶水平升高3~6个月。但高达25%的患者表现为急性起病，类似于暴发性肝炎，血清转氨酶水平升至正常上限的数千倍，少数患者可进展为急性肝衰竭。急性起病的AIH有两种形式：一种是以慢性病为基础的急性加重(第一次AIH未见到或误诊)，另一种是无慢性病的首发急性AIH(肝脏无慢性组织学改变)。
急性AIH通常以病程短(30天)和既往无明确肝病史为特征。其临床症状明显，如黄疸、乏力、发热恶心、全身不适等。此类患者一般在厌食、恶心、流感样症状出现前有黄疸，肝功能明显异常(血清ALT高于上限5倍以上，胆红素水平2 mg/dL)。如果治疗及时，预后是好的。
急性AIH患者的肝脏病理改变可能不典型。肝小叶炎症和小叶中心坏死常见，肝硬化少见。及时发现有助于早期诊断和干预。有些患者早期血清中可能没有自身抗体，只有随着病情的发展才会出现。AIH的诊断应仔细排除其他原因，如病毒感染、药物、肝豆状核变性等引起的急性肝炎。在IAIHG提出的修订诊断评分标准和简化评分系统中，自身抗体和血清IgG水平是诊断AIH的两个重要因素，而急性AIH往往缺乏这两个重要特征。简化的评分系统只能诊断24%的急性AIH患者，而修订的评分系统可以诊断40%的急性AIH患者。
对于病情严重的患者，AIH诊断和免疫抑制剂治疗不必等待数周或数月。肝功能监测结果提示慢性肝病可以进行。肝衰竭患者应考虑肝移植。
AIH有时可表现为急性肝功能衰竭，一些误诊为原因不明的重型肝炎的患者很可能是AIH的急性发作。在这些患者中，早期识别和及时治疗是必要的，以避免亚急性肝功能衰竭或紧急肝移植的进展。研究表明，30%的急性肝衰竭患者存在血清自身抗体，部分病因不明的患者符合AIH诊断。部分患者AIH病情可能呈波动性或间歇性，临床和生化异常可自行缓解，甚至在一段时间内完全恢复，但随后又会复发。这种情况需要引起高度重视，因为这些患者的肝脏组织学仍表现为慢性炎症的持续活动，如不及时治疗可进展为肝纤维化。
自身免疫性肝病重叠综合征患者两种自身免疫性肝病的临床表现、血清学和组织学特征称为自身免疫性肝病重叠综合征(简称重叠综合征)，主要包括AIH-原发性胆管炎(PBC)重叠综合征、AIH-原发性硬化性胆管炎(PSC)重叠综合征和PSC-PBC重叠综合征。其中，AIH重叠综合征包括：
01AIH-PBC重叠综合征
PBC是一种自身免疫性肝病，其特征是小叶间胆管的非化脓性破坏性胆管炎。AIH苦难
者中5%~8.3%发生AIH-PBC重叠综合征，而在PBC患者中发生AIH-PBC重叠综合征为2.1%~19%。Chazouilleres等提出了AIH-PBC重叠综合征诊断标准（巴黎标准），即AIH和PBC三项诊断标准的各两项同时或者相继出现，该标准用于诊断AIH-PBC重叠综合征的敏感性和特异性分别达到了92%和97%。PBC 标准：①ALP≥2ULN或GGT≥5ULN；②AMA≥1：40；③肝活检示Florid 胆管损伤。AIH标准：①ALT≥5ULN；②IgG≥2ULN 或 ASMA(+)；③肝组织活检显示中度到重度的汇管区周围或小叶间隔淋巴细胞碎屑样坏死（界面性肝炎）。PBC和AIH标准中各具至少2项，且必须有中重度界面性肝炎。
AIH-PBC重叠综合征以中年女性多见，临床上可有乏力、肝区不适、皮肤瘙痒、黄疸、肝脾肿大等表现。实验室检查ALT、AST、ALP、GGT升高，IgM、IgG同时有不同程度的升高；自身抗体检测AMA阳性、ANA/平滑肌抗体（ASMA）或抗可溶性肝抗原抗体/肝胰抗原抗体（抗-SLA/LP）阳性。
02AIH-PSC重叠综合征
PSC是一种较为少见的显著胆汁淤积性肝脏疾病，其特征为肝内外胆管弥漫性炎症和纤维化，引起胆管变形和节段性狭窄，病情呈进行性发展，最终导致胆汁性肝硬化及肝功能衰竭。在PSC患者有7.4%~14%发生AIH-PSC重叠综合征。AH-PSC重叠综合征多见于中青年男性，主要的临床特征包括乏力、黄疸、皮肤瘙痒、右上腹痛、反复出现胆道感染等表现。实验室检查除ALT、AST、血清免疫球蛋白升高外，碱性磷酸酶（ALP）和GGT明显升高。
AIH-PSC重叠综合征患者有较高的炎性肠病（IBD）的发生。并存自身免疫性硬化性胆管炎的儿童AIH患者可伴有或不伴有IBD。同时患AIH和IBD的成人患者中，有些患者胆管造影术提示存在PSC样的胆管改变。不伴IBD的成人AIH患者中，磁共振成像检查提示仅8%存在胆管改变。
除非发病时伴有胆管改变，伴随自身免疫病并不影响AIH患者预后。国外一项儿童AIH前瞻性研究显示，临床、血清学和组织学特征为1型AIH的患儿最终有半数出现胆管异常，而这些患者早期经胆管造影术检查提示并存硬化性胆管炎。因此，对于AIH合并IBD患者，不管是儿童还是常规皮质类固醇治疗3个月后应答不佳的成人患者，均应进行胆管造影术检查。
AIH-PSC重叠综合征的诊断标准是相加性的，即在明确的PSC诊断基础上，同时存在AIH特征性临床表现（血清转氨酶和IgG水平显著升高）和肝组织学特征（中度界面性肝炎等）。此类患者UDCA（15~20 mg/kg）联合糖皮质激素（泼尼松龙）治疗，可改善患者血清生化指标，但是组织学及长期疗效未得到证实。
常见自身免疫系统合并症AIH属于自身免疫紊乱疾病，20%~59%的患者中免疫损害不仅累及肝脏，还可以累及其他器官，出现肝外表现，合并其他自身免疫性疾病。这些患者除了符合AIH诊断外，还有其他相应器官组织损害的表现。常见的疾病有：
（1）自身免疫性甲状腺疾病：如桥本甲状腺炎（10%~23%）、毒性弥漫性甲状腺肿、自身免疫性甲状腺功能减退。甲状腺球蛋白抗体和甲状腺过氧化物酶抗体是诊断这类疾病的标志物抗体。在疾病早期，可有甲状腺抗体阳性，而甲状腺功能正常。
（2）干燥综合征：主要累及外分泌腺，常见有口腔干燥症、干燥性角膜结膜炎等表现。1%~4%的AIH患者可以合并干燥综合征。
（3）类风湿关节炎：以关节滑膜和关节软骨损害为特征的全身性免疫性疾病。女性常见，可表现为慢性、进行性、对称性多关节炎，最后导致畸形及不同程度关节功能障碍。2%~5%的AIH患者可以出现类风湿关节炎。
（4）系统性红斑狼疮：1%~2%的AIH患者合并系统性红斑狼疮，该病中年女性多见，可表现为蝶形红斑、盘状红斑、光敏感浆膜腔炎、肾脏损害神经系统、血液系统等多系统损害。
此外，AlH患者还可以伴有自身免疫性溶血性贫血、硬皮病、皮肌炎、溃疡性结肠炎、1型糖尿病、白癜风等疾病。
参考文献：
<1>Kerkar N, Chan A. Autoimmune Hepatitis, Sclerosing Cholangitis, and Autoimmune Sclerosing Cholangitis or Overlap Syndrome. Clin Liver Dis. 2018;22(4):689-702.
<2> Gatselis NK, Zachou K, Koukoulis GK, Dalekos GN. Autoimmune hepatitis, one disease with many faces: etiopathogenetic, clinico-laboratory and histological characteristics. World J Gastroenterol. 2015;21(1):60-83.
<3> Brahim I, Brahim I, Hazime R, Admou B. Hépatites auto-immunes : diagnostic immunologique
<4> Stamm GM, Sempoux C, Fraga M, et al. Hépatite autoimmune : mise au point 2021
<5> Lu Y. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2021;29(1):9-12.
<6> Beal EW, Black SM, Michaels A. Autoimmune Hepatitis in the Liver Transplant Graft. Clin Liver Dis. 2017;21(2):381-401.
<7> Pullen RL Jr. PERSPECTIVES ON AUTOIMMUNE HEPATITIS. Gastroenterol Nurs. 2020;43(3):E123-E128.
<8> Gossard AA, Lindor KD. Autoimmune hepatitis: a review. J Gastroenterol. 2012;47(5):498-503.
<9> Theocharidou E, Heneghan MA. Current and future perspectives in autoimmune hepatitis. Br J Hosp Med (Lond). 2018;79(3):151-159.
<10> Herkel J, Carambia A, Lohse AW. Autoimmune hepatitis: Possible triggers, potential treatments. J Hepatol. 2020;73(2):446-448.
<11> Czaja AJ. Autoimmune hepatitis--approach to diagnosis. MedGenMed. 2006;8(2):55.
<12> Krstevski G, Ivanova VC, Andreevski V, Serafimovski V. Recurrent Severe Hepatitis of Autoimmune Origin. Pril (Makedon Akad Nauk Umet Odd Med Nauki). 2021;42(1):83-90.
