通过光化学E/Z异构化的烯酰胺的去乙酰化
、牟新黄、潘天润、罗三忠。通过烯胺的光化学E/Z异构化的去消旋化。文章出处：Science，375，869-874。
2022-支链醛的催化脱乙酰化是合成对映体纯的-叔羰基的直接方法，对医药应用具有重要意义。报道了在简单的胺催化剂和光敏剂存在下，-支链醛脱乙酰化的光化学E/Z异构化策略。许多外消旋-支化醛可以高选择性地直接转化成不同的对映体。快速的光动力E/Z异构化和高度立体专一的亚胺/烯胺互变异构化是对映体富集的两个关键因素。在本研究中，提出了一种独特的光化学E/Z异构化策略，用于烯胺催化的外部调节。
羰基转化是教科书式的化学反应。将它们应用于不对称催化可以提供对映体纯产物的药物应用。这些方法大多涉及三维C-C/C-X键的形成，这是一个基于烯醇(烯醇盐)或烯胺的过程，其中中间体的几何形状和成键过程中相关的面选择性决定了立体选择性(图1A)。在构建对映体纯的-叔羰基的过程中，催化脱乙酰化可能是最经济的原子反应策略。然而，尽管在指导羰基反应方面取得了很大进展，但这种转化仍然难以实现。挑战有三个方面。首先，脱乙酰化本质上是一种负熵变的能量增强。另外，根据微观可逆性原理，对于给定的手性催化剂循环，前后反应路径是相同的。因此，在没有外部化学或物理输入的情况下，不能调节起始材料的对映体富集程度(图1A)。巴赫研究组和诺尔斯和米勒研究组最近的开创性工作证明，光吸收可以提供必要的外部扰动，以克服热力学和动力学约束。因此，作者发现光催化的能量转移和电子转移可以有效地促进与手性催化剂串联的烯烃和环状脲的对映选择性脱乙酰化(图1B)。最后的挑战是-叔羰基可以通过不必要的替代途径容易地外消旋化，这可能给催化脱乙酰化策略增加复杂的时间限制。
考虑到这些挑战，作者报告了一种光化学E/Z异构化策略，通过使用简单的胺催化剂和现成的光敏剂来脱乙酰化-支链醛(图1C)。发现光异构化干扰原位产生的烯胺中间体的E/Z分布。这种光化学策略，加上作者之前的发现，即特定构型(e或z)的烯胺可以对手性胺催化剂(如化合物1a)具有立体专一性，使得高对映选择性去乙酰化成为可能。虽然可见光在化学和材料科学中已被广泛用于促进双键的E/Z异构化，但通过瞬态催化中间体追求立体选择性催化的过程尚未见报道。MacMillan组和Melchiorre组创造性地利用光诱导电子转移优化了烯胺中间体的光化学调制，大大扩展了亲核烯胺催化的底物范围。目前，作者的策略是通过烯胺双键的E/Z光异构化来补充这些已知的过程。
首先，用手性伯胺催化剂研究了2-苯基丙醛(化合物2a)的脱乙酰化反应。通过对光催化剂的筛选，发现其光富集效果变化较大，Ir(ppy)3为最佳光催化剂。苯甲酸等弱酸的加入可以显著提高对映选择性，这与作者以前发现的立体选择性烯胺质子化是一致的。R(ppy)3、苯甲酸和伯叔胺(S)-1a/HNTf2在1小时内快速脱乙酰化，得到化合物(R)-2a，产率为77%(分离率为73%)，对映选择性为94%。对比实验表明，胺类催化剂、光催化剂和光照都是必要的，它们的缺乏导致对映体富集或对映选择性差。在热力学条件下观察到的对映选择性由胺催化剂选择性捕获醛的动力学分解(约10%)决定。还观察到少量的偶联副反应(约3%)，这可以解释脱乙酰化过程中醛的损失。然后作者研究了纯醛在光照下的反应。化合物(R)-和(S)-2a具有(R)-选择性，并且对映选择性相当。相反，在没有光照的情况下，观察到这些化合物的外消旋化。这一观察有力地表明，光是脱乙酰化的主要驱动力。添加已知的能量转移猝灭剂如E-芪或其周围的氧完全抑制脱乙酰化，这是能量转移机制的有力证据。
图1
接下来，检查脱乙酰化的底物范围(图2A)。芳环中含有烷基或芳基的2-芳基丙烯，如Me、i-Bu和Ph(化合物2a-2e)，具有高的对映选择性。5毫摩尔化合物2a的反应也是成功的。富含对映体的醛可以通过硅胶垫过滤分离，而对映选择性不会降低。具有缺电子基团如卤素、三氟甲基和酯(化合物2f-2m)和给电子基团如烷氧基、芳氧基和亚甲二氧基(化合物2n-2s)的底物具有一致的高对映选择性。官能团如甲硫基(化合物2t)和二甲氨基(化合物2u)也是有效的。当醛基和酮基同时存在于同一化合物中时，醛的-碳基团优先脱乙酰，而酮基保持不变(化合物2v)。芳环的扩张或支链尺寸的增加导致对映选择性略微降低(组合
物2w-aa)。这种去乙酰化也可以应用于含官能团的芳醛类化合物，如酰胺和炔(化合物2ab和2ac)，以及类固醇和氨基酸(化合物2ad和2ae)中独特的手性中心。α-杂芳基(如噻吩、二苯并呋喃和吡啶)具有良好的对映选择性(化合物2af-2ah)。除2-芳基乙醛外的醛类都表现出较低的对映体富集(化合物2ai)，作者基于烯胺中需要芳基烯烃发色基团来实现有效的光异构化而对其进行了合理的解释。α-支链酮也被检测，但不幸的是没有对映体富集(化合物2aj和2ak)。作者对选定的产品进行了简单的氧化，以获得非甾体抗炎药化合物而不损失其对映体纯度。醛也可以在保持对映体纯度的情况下进行还原和缩合反应(图2B)。
图2
在作者的去乙酰化过程中，光化学扰动可以通过电子转移(接着是氢转移)或能量转移引起的异构化进行。E-或Z-烯胺中间体的氧化电位为0.73 V，Ir(ppy)3的E1/2PC+/PC*为0.31 V。虽然烯胺和光催化剂之间的光诱导电子转移是可能的，但这是不可能的，因为所获得的对映选择性似乎与激发态氧化还原电位无关，而是与三重态能量(ET)有关，这在不同的光催化剂的筛选实验中得以显示(图3A)。高对映选择性通常是通过使用三态能在56-59 kcalmol-1范围内的光催化剂获得的，这与通过密度泛函理论(DFT)计算确定的烯胺中间体的三重态能54.2 kcalmol-1一致(图4B)。用典型的三态猝灭剂(如二苯乙烯或氧)观测到的抑制效应进一步支持了能量转移机制。
化学计量学实验通过核磁共振波谱(NMR)检查烯胺的形成(图3D)。如前所述，强酸HNTf2和弱苯甲酸联合使用可显著提高亚胺-烯胺互变异构化速率。在化合物(S)-1a/HNTf2存在下，化合物(S)-2a选择性地生成E-烯胺，在约50%的转化率下达到平衡(图3D，a)；而化合物(R)-2a优先生成Z-烯胺，在较低的转化率(约5%)下平衡(图3D，b)，在此之后，E-烯胺的形成被观测到。作者还研究了化合物rac-2a形成烯胺的过程，显示了与化合物(S)-2a类似的动力学轮廓，E-烯胺是主要的异构体(E/Z = 30:1，转化率约为35%) (图3D，c)。这些结果表明，化合物(S)-2a和(S)-1a立体匹配，它们的耦合导致E-烯胺的生成，这在热力学和动力学上都是有利的。
此外，还用核磁共振原位辐射实验研究了烯胺的异构化。利用光纤将一束405 nm激光射入核磁共振谱仪内部的预平衡反应混合物中。E-烯酰胺能迅速异构化为Z-烯酰胺，在3分钟内达到光稳定状态，E/Z -烯酰胺的比例维持在1.7: 1或4: 1，这取决于酸添加剂的种类(图3B)。猝灭研究证实了烯胺可以选择性猝灭受激光催化剂。作者还追踪了化合物2a的去乙酰化反应过程，在1小时内就可以建立光动力学平衡且对映选择性为94% (图3C)。其它底物如化合物2f、2h、 2w、2y和2aa也观测到了类似的行为。随着光照射时间的延长，对映体的选择性没有发生变化，但关闭光源后会发生直接的外消旋反应。这表明去乙酰化是由光化学烯胺异构化驱动的。
图3
作者用DFT计算进一步理顺了机理。在之前工作的基础上，提出了一种弱酸桥接的质子转移途径来解释最小烯胺互变异构化。作者计算了导致E-和Z-烯胺的所有四种可能的过渡态(TS1-TS4) (图4A)。计算表明，化合物(S)-2a在ΔΔG21 = 4.6 kcalmol-1时，会选择性地形成E-烯胺(TS1对比TS2)，而化合物(R)-2a表现出中度偏好的Z-烯胺(TS3对比TS4)，ΔΔG43 = 1.2 kcalmol-1。这些结果与实验观测到的烯胺形成的动力学剖面完全一致(图3D)。根据显微可逆原理，E-烯胺可通过TS1和TS4进行反向烯胺质子化，Z-烯胺可通过TS2和TS3进行反向烯胺质子化：两种过程的ΔΔG41和ΔΔG32显示了相同的选择性，均为2.9 kcalmol-1。因此，E-烯胺或Z-烯胺的质子化反应具有较高的表面选择性，分别生成化合物(S)-2a或(R)-2a。E/Z烯胺的垂直激发能(S0 → T1)分别为71.8和74.6 kcalmol-1，有利于E-烯胺的激发(图4B)。E-烯胺对Z-烯胺的优先激发可以解释为空间位阻使Z-几何构型中的β-烯胺基苯基解共轭。最近，在可见光促进的E -烯烃对其热力学不利的Z-异构体的异构化中也观测到类似的解共轭效应。
在上述机理研究的基础上，提出了一种可能的光学富集机理(图4C)。在基态下，立体匹配的对映体形成优势E构型的烯胺，通过光催化能量转移不断异构化为其劣势的Z-异构体。Z-烯胺的表面选择性质子化传递错配对映体。因此，匹配对映体的消耗和不匹配对映体的积累是持续的，以促进有效的去乙酰化。在此过程中，手性一级胺催化烯胺质子化反应的立体特异性也是有效光学富集的关键决定因素。
图4
