免疫代谢涉及细胞内代谢途径网络，如糖酵解、三羧酸循环、戊糖磷酸途径和氨基酸代谢，在调节免疫细胞反应中起着至关重要的作用。特别是氨基酸的代谢，如色氨酸(Trp)、精氨酸、谷氨酰胺和亮氨酸，可以影响肿瘤的进展和免疫细胞的增殖和分化。因此，通过调节这些氨基酸代谢相关的酶，科学家们一直试图开发免疫代谢癌症疗法。然而，针对这些酶的传统小分子抑制剂通常因为耐药性而无法产生持久的反应。此外，一些非药物酶是传统小分子抑制剂无法靶向的。因此，迫切需要探索替代方法来干扰氨基酸代谢。 　　

　　

　　PROTAC被称为蛋白水解靶向嵌合体，是一种不同于传统小分子抑制剂的新型药物。它由三部分组成：靶蛋白结合物、接头和E3泛素连接酶结合物。泛素-蛋白酶体系统介导靶蛋白的降解，提供了另一种调节蛋白质稳态的方法。具体来说，PROTAC分子的一端与靶蛋白结合，另一端与E3泛素连接酶结合。E3泛素连接酶可以通过将一种称为泛素的小蛋白连接到靶蛋白上来标记为有缺陷或受损的蛋白。之后，细胞的蛋白粉碎机(即蛋白酶体)会识别并降解标记的目标蛋白。基于这种作用机制，基于PROTAC技术开发的药物也被称为蛋白质降解物。 　　

　　

　　PROTAC技术最大的一个优势就是可以把目标从“无药”变成“有药”。传统的小分子抑制剂需要与靶蛋白强结合，通常具有活性位点。然而，据估计，人类细胞中80%的蛋白质缺乏这样的位点。由于PROTAC只能通过与目标蛋白的弱结合来特异性“标记”目标蛋白，目前蛋白质组中~80%不能制成药物的蛋白质可能被PROTAC技术解决。 　　

　　

　　克服传统小分子抑制剂的耐药性是PROTAC技术的另一个潜在优势。以AR靶点为例，大部分接受AR抑制剂恩扎罗他胺治疗的患者，会因为癌细胞的AR突变而产生耐药性。靶向AR的PROTAC可能能够催化许多突变蛋白的降解，从而在一定程度上克服或减少耐药性。 　　

　　

　　到目前为止，PROTAC已被用于靶向多种蛋白质，研究的许多靶标包括AR、BTK、BRD2-4、CDK4/6等。然而，用PROTAC靶向免疫代谢相关蛋白的研究很少。 　　

　　

　　 　　

　　

　　来源：自然通讯 　　

　　

　　5月18日，最新研究发表在《自然通讯》杂志上，新加坡南洋理工大学的科学家团队开发了一种新的protac——半导体聚合物纳米protac (SPN pro)，可以智能激活并靶向吲哚胺2，3-双加氧酶(ido)。研究证明，SPNpro巧妙地结合了光治疗和蛋白质降解的双重力量来抗癌，有效地抑制了小鼠肿瘤的生长和转移。同时，这项研究通过在肿瘤中特异性激活PROTAC，克服了目前PROTAC分子潜在的脱靶副作用。 　　

　　

　　 　　

　　

　　SPNpro的结构(来源：自然通讯) 　　

　　

　　SPNpro由半导体聚合物核通过癌症生物标志物可裂解的肽与PROTAC片段偶联组成。 　　

　　

　　半导体聚合物纳米粒子具有良好的生物相容性和可调节的光学特性，因此被科学家用于发展光学治疗。 　　

　　

　　吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)被选为PROTAC的靶蛋白，因为它是一种在肿瘤组织中过量表达的色氨酸分解酶，可将色氨酸转化为Kyn，导致树突状细胞(DC)功能障碍和效应T细胞抑制。IDO靶向PROTAC肽(IPP)通过将广泛使用的IDO抑制剂NLG919与E3泛素连接酶VHL结合肽连接而形成。 　　

　　

　　B(组织蛋白酶B，CatB)被选为癌症生物标志物，它通常在多种癌细胞中过度表达，如乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤和前列腺癌。 　　

　　

　　 　　

　　

　　SPNpro介导的IDO降解示意图| SPNpro由两个过程介导 　　

导激活的光免疫代谢疗法（activatable photo-immunometabolic therapy）：(i)通过近红外光照射，产生一系列癌症免疫反应，如免疫原性细胞死亡(ICD)、肿瘤相关抗原释放、DC成熟和效应T (Teff)细胞激活；(ii)SPNpro介导了免疫代谢干预过程，包括CatB特异性激活IPP、IDO和VHL靶向、蛋白酶体募集、IDO降解、色氨酸上调和Kyn消耗以及Teff细胞激活。（来源：Nature Communications）

　　

　　

SPNpro发挥作用的具体机制如下：一方面，系统性给药后，SPNpro可在被动地在活鼠肿瘤中积累，在近红外光照射下产生单线态氧，以消除肿瘤细胞，诱导肿瘤相关抗原的释放和免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death, ICD)。这些释放的肿瘤相关抗原进一步诱导DC成熟，促进T细胞活化，进而增强抗肿瘤T细胞免疫应答。

　　

　　

　　

在体内，SPNpro介导了可激活的光免疫代谢疗法（activatable photo-immunometabolic therap）（来源：Nature Communications）

　　

　　

同时，SPNpro的PROTAC功能可被癌症生物标志物CatB特异性激活。在活鼠中，肿瘤表达的CatB可原位裂解SPNpro并释放靶向IDO的PROTAC肽（IPP）。激活的IPP与免疫抑制性IDO结合，进而诱导其降解。IDO降解可缓解色氨酸过度消耗和犬尿氨酸(Kyn)积累，从而逆转免疫抑制，促进效应T细胞的激活。

　　

　　

最终，SPNpro介导的原位免疫代谢干预协同免疫原性光学疗法有效增强了抗肿瘤T细胞免疫反应，抑制了肿瘤生长和转移。

　　

　　

总结来说，该研究为对抗癌症提供了一种新的联合治疗模式。同时，通过SPNpro这种设计，科学家们在解决传统PROTAC持续起作用（always-on bioactivity）和脱靶副作用方面取得了新的进展。此外，这类PROTAC设计也可以用于其它免疫代谢相关的靶蛋白，如谷氨酰胺酶、精氨酸酶、脂肪酸合成酶、乳酸脱氢酶和乙酰辅酶A乙酰转移酶，为PROTAC在癌症治疗方面的发展提供了新的机遇。

　　

　　

参考资料：

　　

1# Chi Zhang et al. Semiconducting polymer nano-PROTACs for activatable photo-immunometabolic cancer therapy. Nature Communications(2021).