20世纪下半叶，LSD的非法和娱乐性使用给社会带来了严重的危害，公众对此普遍持否定态度。在美国，由于青少年使用LSD的比例越来越大，各州纷纷通过法律禁止。到1968年10月，LSD已经在美国各州被禁止。
然而，在仅仅被禁止了很短一段时间后，迷幻药物开始引起精神病学的注意，这导致了迷幻心理治疗的新范式。
在FDA和EMA的大力支持下，探索经典迷幻药治疗潜力的研究重新开启。包括裸盖菇素(施乐西宾)、LSD(麦角酸二乙酰酰胺)、DMT(二甲基色胺)和MDMA(亚甲二氧基甲基苯丙胺)。
自20世纪90年代初以来，连续的临床试验揭示了LSD和MDMA分别治疗酒精中毒和创伤后应激障碍(PTSD)的潜力。而平菇在迷幻药市场的需求缺口，被不少医药公司视为具有商业化前景的新路径。
LSD之所以能取代精神科的常规药物，是因为它能给患者更好的治疗体验，更安全有效。
常规精神药物存在副作用大、症状复发等问题。比如氟西汀，又名百忧解，上市三年内就成为北美最畅销的抗抑郁药，但它的副作用是让人整天昏昏欲睡。
据统计，全球有超过3.2亿人患有重性抑郁症(MDD)，1亿患者属于难治性抑郁症(TRD)。TRD是指患者在接受两次或两次以上抑郁症治疗后，病情仍未得到有效缓解。与非TRD MDD患者相比，TRD患者的直接医疗费用高2-3倍，自杀率高7倍。
抑郁症等精神疾病患者数量的快速增加和对提高治疗效果的迫切需求，也成为推动迷幻药市场发展的重要因素。
2020年，全球迷幻药市场规模达到38亿美元。根据数据桥市场研究公司发布的数据，预计到2027年将达到68.5亿美元。
世界各地涌现出一大批生产迷幻药的公司。目前，主要参与者包括MindMed (Nasdaq: MNMD)、阿泰生命科学(NASDAQ 3360 ATAI)、Compass Pathways (NASDAQ 3360 CMPS)、Cybin (Neo: CYBN)、Celon Pharma SA、NeuroRx，Inc、F. Hoffmann-La Roche Ltd、辉瑞(PFF
三家LSD公司相继在美股上市IPO。
根据商业信息平台crunchbase的统计，已有超过80家公司专注于开发迷幻疗法和扩大迷幻药物行业。
2020年以来，业界主要的LSD公司Compass Pathways (NASDAQ 3360 CMPS)、MindMed (Nasdaq: MNMD)和ATAI生命科学(NASDAQ 3360 ATAI)相继在纳斯达克上市。
虽然我们都致力于迷幻药的研发，但是每个公司的侧重点和临床进展都不一样。
Compass Pathways（Nasdaq: CMPS）是英国精神疾病药物开发商，专注于裸盖菇素疗法，是全球首家上市的利用裸盖菇素治疗抑郁症的公司.据悉，在Compass上市之前，LSD公司只在加拿大交易所上市。
作为TRD的潜在疗法之一，平菇疗法只有两个公认的技术领导者：Compass和美国非营利医学研究机构Usona Institute。两者相比，指南针的研究进展更快。
2018年，Compass因其COMP360裸盖菇素治疗TRD被FDA指定为突破性治疗；今年5月，Compass在美国精神病学协会年会上公布了其随机、对照、双盲IIb期临床试验的结果。在这也是有史以来规模最大的裸盖菇素治疗临床试验,共有来自北美和欧洲10个国家的233名患者参与了研究。94%的患者以前没有使用平菇的经验。
IIb期研究的阳性数据显示了COMP360裸盖菇素在治疗难治性抑郁症中的潜力。研究表明，单次25mg剂量的COMP360裸盖菇素结合心理治疗，可显著降低难治性抑郁症患者三周后的症状严重程度，且起效迅速且持续时间长达12周。Compass计划今年开启III期研究，目标是找到合适的剂量。
p>除了针对抑郁症的治疗，Compass 同时正在进行 COMP360 psilocybin 治疗 PTSD 的 II 期临床试验，目前已在伦敦国王学院的精神病学、心理学和神经科学研究所开启。
▲图丨 COMPASS Pathways 管线（来源：官网）
Compass 的裸盖菇素疗法将 COMP360 psilocybin 和心理治疗相结合。根据公司的商业化设想，未来在美国和主要欧洲市场推出该药物时，将同时与公共和私营医疗服务提供商合作，提供一系列相关的心理辅导服务。
这意味着，当公司实现商业化，其收入不仅来自销售裸盖菇素药品，还来自与之配套的心理辅导服务。
继 Compass 在纳斯达克成功上市，MindMed 紧跟其后，成为第二家在美股 IPO 的迷幻药物开发企业。
MindMed 成立于 2019 年，总部位于纽约。联合创始人 JR Rahn 曾参与硅谷著名风投项目 Y Combinator，在他的带领下，MindMed 成立仅一年时间便在纳斯达克上市。公司的核心业务是开发与布局迷幻药相关药物，以解决各种心理疾患与成瘾问题。
近期，其药物研究重点在于影响迷幻药疗法体验的因子，包括剂量、频率及给药设定。
2020 年，MindMed 发布了一项商品化药物的开发计划 ― Project Lucy，着重于治疗广泛性焦虑症的 LSD 经验剂量。
实验结果证明，以慢性给药的方式，LSD 能够增加脑源性神经滋养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表现，BDNF 可以支持神经元生长与分化，也能增加特定基因转译以促进神经可塑性及改变神经元结构。
目前，Project Lucy 已进展至临床 2b 期。
除此之外，MindMed 的实验性治疗项目还包括 18-MC 的开发以治疗成瘾性脑病，以及 LSD 微剂量以治疗 ADHD（多动症）。
▲图丨 18-MC 的临床进展
▲图丨 LSD 微剂量以治疗 ADHD（多动症）的临床进展
在创新方面，MindMed 持开放态度。
一方面，公司选择与领先的机构和研究人员合作，合作对象包括瑞士巴塞尔大学医院世界领先的迷幻药理学和临床研究小组 Matthias Liechti 教授的 Liechti 实验室、世界顶级迷幻药微剂量临床研究人员之一 Kim Kuypers。
另一方面，MindMed 正在尝试一些突破性的解决方案，即首次结合 MDMA 和 LSD 的临床试验，通过 MDMA 诱导积极的心理状态来增强 LSD 的积极作用。
接下来要介绍的 ATAI Life Sciences，除了本身是一家迷幻药公司外，还是 Compass Pathways 的最大的投资者。同时也是 DemeRx NB 的战略投资者。
（来源：ATAI Life Sciences 官网）
ATAI 受到科技界大佬 Peter Thiel 的支持，他曾与 Elon Musk 等人创建了 PayPal，亦是 Facebook、Airbnb 的早期投资者。
ATAI 是一家临床阶段的生物制药公司，旨在改变精神疾病的治疗方式，在纽约、伦敦和柏林设有办事处。创始人兼董事长是著名的模因投资者 Christian Angermayer。
与其他陷入资金不足或缺乏管道多样性困局的迷幻药公司不同的是，ATAI 拥有令业界羡慕的强大的资金和管道多元化。
公司在研迷幻药物包括：Psilocybin（赛洛西宾）、Arketamine（阿氯胺酮）、Ibogaine & Noribogaine、Deu-Etifoxine、N-acetylcysteine、N, N-dimethyltryptamine、MDMA derivative、Deu-Mitragynine 和 Salvinorin A。
根据首席执行官 Florian Brand 的说法，ATAI 的目标是今年将不少于 10 种迷幻化合物推向临床。
该公司预计在 2022 年下半年公布 GABA Therapeutics 化合物 GRX-917 和 Kures 化合物 KUR-101 的 I 期数据。它还预计，Recognify Life Sciences（RL-007）将于 2022 年下半年启动精神分裂症相关认知障碍（CIAS）概念验证试验 2a 期试验。
▲图丨公司在研管线图（来源：ATAI Life Sciences 官网）
此外，ATAI 也在探索以迷幻药为中心的生物合成解决方案。2021 年 12 月，ATAI 与合成生物学公司 CB Therapeutics 推出合资公司 TryptageniX，该平台公司将利用 CB Therapeutics 的合成生物学、精密发酵和下游加工方面的专业知识，最大限度地为 ATAI 现有药物发现和开发减少生态足迹并确保其未来的可持续供应链。
ATAI 财务状况暂时领先
目前，MindMed 、ATAI Life Sciences 和 Compass Pathways 三家公司都进行了先进的临床试验，并且都拥有知识产权。根据三家公司发布的 2022 年第一季度的财务数据，有业内人士从手头现金、净亏损、市值对三家公司进行了分析比较。
经营一家迷幻药公司很昂贵。无论是临床试验还是研究和发明新的迷幻分子，均需要高昂的费用。在迷幻药物合法化之前，这些公司将一直处于预收入阶段。
根据三家公司公开的财务数据来看，状况都较好。在无需筹集资金的情况下，ATAI 和 Compass 都有办法生存两年以上，MindMed 约为一年半。不过，MindMed 最近宣布他们正在寻求筹集更多资金 ， 若其能够筹集了大约 3000 万美元，则运行时间同样超过两年。
从 2021 年第四季度的财务数据能够看到，ATAI 的支出为 3690 万美元，几乎相当于 MindMed 和 Compass 的总和，分别为 1850 万美元和 2120 万美元。在三家公司运行率和稀释成本大致相等的情况下，若这笔钱被有效地使用，ATAI 将能够以几乎两倍于任何一个竞争对手的速度产生结果。不过，这并不是最终定论。
分析者最后也指出，虽然目前 ATAI 的财务状况最好，但拥有现金并不意味着它会成功部署，要判断这将需要更多时间。
当然，除了以上三大迷幻药公司外，业内其他公司的进展也不容忽视。
Cybin （NEO: CYBN, NYSE: CYBN）被称为当今顶级迷幻药中的小药厂。近日，Cybin （NEO: CYBN, NYSE: CYBN） 宣布，他们已获得机构审查委员会 （IRB） 的批准，可以开始评估 CYB003 的 1/2a 期首次人体试验。1/2a 期试验是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，评估中度至重度 MDD 患者。
CYB003 是 Cybin 专有的下一代 Psilocybin。据悉，CYB003 的作用持续时间更短且更安全。
本月初，Cybin 又通过其全资 - 拥有的子公司 Cybin IRL Limited 达成协议，从 Entheon Biomedical Corp.（CSE: ENBI）（OTCQB: ENTBF） 收购其 1 期 N,N - 二甲基色胺（DMT）研究 EBRX-101（现命名为 CYB004-E，是迄今为止最大的 1 期 DMT 试验），加速 CYB004 的临床开发路径，CYB004 是 Cybin 专有的氘代 DMT 分子，用于治疗焦虑症。
（来源：ATAI Life Sciences 官网）
目前，迷幻药尚未成功获得药品监管机构的商业化授权。不过，生物技术投资者 Brad Loncar 指出，一旦迷幻药获得监管机构的绿灯，市场就会出现 “大量的投资”。
合成生物学助力迷幻药商业化量产
随着迷幻药的商业化前景越来越明朗，其量产问题也受到更多关注。
以裸盖菇素为例，这种成分由迷幻蘑菇分离而来，而种植这种蘑菇需要几个月的时间，并不适用于药物生产；用化学方法合成裸盖菇素则是一个耗费资金和劳力的过程。
合成生物学在其中展现了更多的力量和可能性。
在学术上，去年 12 月，俄亥俄州迈阿密大学化学工程专业的科学家们在 Metabolic Engineering 上发布了一项新研究，他们成功地改造了大肠杆菌，使其能生产这种迷幻药物。
改良后的微生物在每升培养基中可产生高达 1.16 克的裸盖菇素，这是迄今为止所有工程微生物中最高的产量，比第二高的产量高出 10 倍。扩大规模后，这种新方法可以生产出具有潜在治疗价值的裸盖菇素。
该项目的主要研究者 Alexandra Adams 说：“最大的优势是这种方法比其他方法便宜”，或者说至少在成本上更具竞争力。而且控制大肠杆菌比控制其他生物更容易。”
在产业方面，去年 9 月，丹麦合成生物学公司 Octarine Bio（以下简称 “Octarine”）与英国迷幻药物临床研究初创公司 Clerkenwell Health 共同宣布建立合作伙伴关系，批量制造已在实验室规模中成功生产的天然和新型迷幻化合物，目前包括大麻素和裸盖菇素。
Octarine 通过将编码裸盖菇素生物合成催化酶的异源基因等多个基因引入酿酒酵母菌株中，建立起了从头开始的裸盖菇素生物合成法。在其研究中，仅需向酵母中供氧、供糖、通气和控制 pH 值，即可获得 627 ± 140 mg/L 的赛洛西宾和其他种类的 4 - 羟色胺衍生物等等。该制造工艺已在临床前模型中验证有效。
目前，该公司已获得来自 Oskare Capital、丹麦国家增长基金等投资机构，以及知名大麻生产公司 Canopy Growth 前 CEO 布鲁斯林顿（Bruce Linton）等天使投资者的支持。2018 年成立至今已获得融资 300 万美元。
事实上，随着裸盖菇素医学应用的兴起，已有多家公司针对于人工合成裸盖菇素技术展开研究。包括 Amyris 和 Gingko 等知名公司已经致力于通过将植物基因转移到酵母中生产天然大麻素。
上个月，CB Therapeutics 宣布被授予了一项新专利，涉及使用微生物生产色胺及其类似物。
以上这些都在一定程度上代表了迷幻药的生产正朝着生态和可持续的方向发展。
