新冠肺炎让mRNA出名了。对于今天的mRNA技术电路来说，它不仅用于新冠肺炎疫苗的开发，也用于其他疾病的治疗。 　　

　　

　　新疫情以来，mRNA疫苗因其设计、合成和制备的快速性、高效性和灵活性，在传染病领域发挥了重要作用。 　　

　　

　　通过新冠肺炎mRNA疫苗开发项目的经验积累，mRNA平台的优势得到了充分的验证。其他疾病的治疗也在陆续进行。 　　

　　

　　MRNA在国内生物制药行业受到了前所未有的关注，成为最热门的赛道之一。 　　

　　

　　近日，纽福斯生物科技宣布与艾博生物科技达成战略合作，共同开发从脂质纳米粒(LNP)输送mRNA治疗视网膜疾病的新药研发项目。 　　

　　

　　但随着"国家队"进入mRNA领域，国内大部分mRNA公司争相布局预防疫苗，研发高度同质化，可能不是好买卖；管道有很大的风险。 　　

　　

　　从火热的mRNA赛道到中医mRNA新冠肺炎疫苗的布局，从新冠肺炎疫苗mRNA的辉煌亮相到RNA技术如何在其他治疗领域取得突破的冷静分析。在行业大变革的背景下，现实正在迫使行业加深对RNA药物的认识，重新审视其产品管道布局是否合理。 　　

　　

　　在RNA药物领域，除了mRNA在新冠肺炎疫苗中的应用，还有哪些“蓝海”有待开发？ 　　

　　

　　根据药物的分子类型和作用方式，药物可分为反义寡核苷酸(ASO)、小干扰RNA (siRNA)、核酸适体和信使RNA (mRNA)。与传统化学药物相比，RNA治疗具有独特的潜力，如研发周期短、靶向特异性强、无遗传毒性风险等。 　　

　　

　　RNA并不是什么新技术，它已经有几十年的历史了。很多大型跨国药企都有布局，但相关药物的早期临床试验并不理想。RNA药物已经在FDA的批准名单上很多年了。 　　

　　

　　直到近年来，随着新型RNA药物的发现、给药系统的技术突破、对RNA药物作用机制的进一步认识和对疾病机理的更深入分析，RNA药物在提高稳定性、减少脱靶和增强靶向药物活性方面取得了突破性进展。但总的来说，RNA药物还处于初级阶段，在曲折中发展。 　　

　　

　　目前，RNA药物的治疗领域涵盖了传染病、慢性病、肿瘤、罕见病等多个领域。其中，获得批准最多的RNA药物是ASO药物和siRNA药物。 　　

　　

　　最早的反义寡核苷酸药物Ionis的fomivirsen于1998年被批准用于治疗巨细胞病毒视网膜炎，具有跨代意义。从2013年开始，ASO药物迎来了春天，6个药物陆续获批。适应症包括严重的遗传性疾病，如家族性高胆固醇血症、杜氏肌营养不良症和脊髓性肌萎缩症。FDA批准的其他ASO药物包括mipomersen、inotersen、nusinersen、eteplirsen和golodirsen。其中最具代表性的ASO药物是Nusinersen，用于治疗脊髓性肌萎缩。这种药物于2016年获准在美国上市，随后三年的累计销售额达到47亿美元，成为全球最畅销的RNA药物。 　　

　　

　　SiRNA药物，另一个热门的药物领域，到目前为止已经获得FDA批准的药物有patisiran、givosiran、lumasiran、Inclisiran，这些药物都来自Alnylam制药公司。Patisiran是第一种siRNA药物，于2018年被批准用于成人遗传性甲状腺素淀粉样变性。 　　

　　

　　目前国际国内很多药企也在中国进行RNA药物的临床试验。相关数据显示，截至2020年12月29日，我国临床研究的RNA药物共有11种，其中siRNA药物6种，ASO药物5种，涉及的疾病包括抗病毒、遗传性血液病、代谢性疾病、心血管疾病等。 　　

　　

　　已在HKEx上市的圣诺医药主要专注于RNAi治疗。目前已经建立了10多个在研产品管道，也是肿瘤RNAi治疗领域第一个取得IIa期临床阳性结果的企业。 　　

　　

　　关注未满足的临床需求永远是研发的第一选择。三维布局。那么，RNA药物的出路有哪些？业界对RNA药物的未来发展有哪些期待？对此，e药经理人融媒体采访了几位行业专家和从业者。 　　

　　

　　Q1：除了新冠疫苗外，mRNA技术还能应用在哪些领域？各自有哪些特点，在应用上又有何区别？ 　　

　　

　　除了新冠肺炎疫苗，它在其他靶点上的应用前景肯定是非常广阔的，无论是用于肿瘤还是其他方面，比如治疗方向上的蛋白质替代或者抗体替代，但是它面临的问题和挑战与传统疫苗不同。用于治疗疾病时，药物量和疫苗量肯定会有相当大的差距。此时，当大量使用LNP等包裹材料进行包裹时，挑战和问题就会随之而来，比如药物是否可以以现有方式给药，是否存在毒副作用和耐受性等问题。 　　

　　

　　未来，在mRNA扩展到其他领域的过程中，我们应该为mRNA找到合适的递送系统。我认为仅仅关注LNP是远远不够的。 　　

　　

　　然而，mRNA技术在其他治疗领域的应用可能仍然是一个很大的挑战。这也是国内一些企业主要以mRNA疫苗为主的原因。 　　

　　

　　挑战不在于机制，而在于给药和新药研究的基础平台。毕竟RNA药物不同于小分子药物和蛋白质药物。以前在这些方面，没有一个理论是从前端研究到转化再到后续新药研发过程中使用的各种平台。我们的基础比较薄弱，国内国外都是如此。 　　

还有比较大的差距。

　　

哪怕是RNA药物在国外都已经做了这么多年，但目前在RNA药物尤其是 mRNA药物方向上，除了新冠疫苗成熟外，其他领域的成熟度还远远不够。

　　

鉴于现在处在新冠疫情的特殊时期，无论在美国还是中国，针对新冠疫苗会有一些“开绿灯”加速的特殊政策，但除新冠外，mRNA在任何其他领域的治疗方式都是要按部就班。做新冠相关的疫苗和药物能得到一定程度的加速，但除此之外，药物的上市都会需要一个比较长的时间。

　　

傅希涌：毫无疑问，这个领域的市场潜力非常激动人心。

　　

按照中心法则，遗传信息从DNA到RNA，再到蛋白质的过程中，mRNA分子 负责遗传信息的传递，扮演着蛋白合成指挥官这一角色。mRNA是生命过程中 重要的参与者，这奠定了它广泛应用的基础。

　　

传统小分子药物与抗体药的作用靶点是蛋白质，通过和蛋白质交互作用来发挥作用。mRNA疫苗则是在进入人体后直接表达目标蛋白。与基因疗法相比，mRNA疗法安全性更高，因为没有进入细胞核插入基因组的风险；与传统药物相比，mRNA疗法具有设计简便、研发周期短、候选靶点丰富，包括胞内靶点等多种优势。

　　

除了疫苗领域，mRNA可开发的领域非常广泛，包括肿瘤领域、蛋白质替代、免疫领域，甚至基因编辑，这些都是行业正在研究的领域。

　　

mRNA的市场前景非常广阔。比如2021年，Moderna和辉瑞的mRNA疫苗总 销售额超过500亿美元。今后几年，随着大部分人群完成初次接种，mRNA新 冠疫苗这一市场会稳中有降，但是随着针对其它疾病的mRNA产品陆续上市， mRNA的商业规模将继续扩大。

　　

回顾行业发展，当前mRNA的市场规模和发展速度非常难得。不禁让人想起抗体药物的诞生，推动了上一次大规模的技术更新，开拓了一个全新的技术领域。如今全球有上千家公司研发抗体药物，为社会贡献了许多重要的抗体药物。

　　

随着技术的不断完善，mRNA也会经历同样的发展，和小分子、抗体等技术平台一起，成为人类预防和治疗疾病的重要技术工具。mRNA的巨大市场价值也将随之展现出来。

　　

Q2：除新冠疫苗外，目前mRNA行业的研发主要集中在流感等预防性疫苗。为何核酸药物在预防性疫苗上为主导？该领域的发展潜力如何？

　　

张佩琢：从疫苗发展的过程来看，疫苗的路径有很多种:DNA疫苗、mRNA疫苗、重组蛋白疫苗、灭活疫苗等，至于哪一种更好，更有效，可能在不同的场景下，会有不同的结果。

　　

像新冠疫苗这样，由于其时间要求非常短，mRNA疫苗无论是在质粒的制备，尤其是转录的时候，不依赖于细胞， 这样会加快速度，工艺也会更简洁，更 简单，在应对突发性的传染病时更有优势。但到最后，还是要回到临床上，去评价药效和毒副作用。我认为，在预防性疫苗上，未来在很长一段时间内还是会以mRNA疫苗作为一个基础。此外，mRNA技术在肿瘤新抗原方面也会有一些比较快速的应用。

　　

邓量：关于mRNA还能做什么？比如说狂犬病毒这些我觉得不一定适合，像巨细胞（CMV）、呼吸道合胞病毒等这些可能还是比较“有戏”，比较值得去做一做。另外就是像肿瘤抗原的mRNA治疗疫苗，这个也是我们重点关注的。

　　

此外，我觉得mRNA企业要做好几个事情，最基础的是把自己的递送机制、递送平台给搭好，因为国外递送平台的专利保护已经十分严密了，所以要有一些新的，比如说是阳离子脂质体的中间结构上面有一些自己的专利保护。这些现在国内公司也都在做，开发新的递送机制，把自己的技术平台搭建好， 然后找到适合自己技术特点的适应证， 开发新的靶向技术。这是我们看好一个企业的根本。

　　

Q3：mRNA肿瘤疫苗领域正在迅速发展，并有企业在研发mRNA肿瘤疫苗。对此，你如何看待核酸药物在肿瘤领域的发展前景？

　　

张佩琢：新抗原肿瘤疫苗具有个性化的特点，需要针对个体去做的，病人能够等得起的时间也不长，在这个过程中，对一种快速鉴别完之后能快速制备出来的新抗原疫苗会有很大需求。

　　

mRNA在这个方向上是有一定速度优势的，我认为未来通过多药物联用或许是更好的趋势。从目前来看，主要困难还是高度的个性化，需要技术路径会比较复杂，面临一个时间周期比较长的挑战。所以，我觉得将每一种治疗发挥到极致，不单指着某一种方式，要寻求多种治疗方式之间的联用。

　　

陆阳 ：如何用siRNA做肿瘤这个问题，我们有自己的一套思考。第一个大前提是siRNA不应该仅限于某些遗传疾病或者是罕见病，应该在肿瘤方面有所尝试。第二，如果要有所尝试的话，应该从哪去入手。

　　

首先想到的就是要证明药物靶点选择是正确的，证明导入系统是安全有效的，从而可以实现临床上的正面观察。那么基于这样的考虑，我们就选择了皮肤癌。一旦成功，可以验证靶点选择是正确的，递送平台是可行的，同时基本可以验证靶点选择正确的，递送技术平台可行的，同时皮肤癌也是有巨大市场和临床需求的。

　　

Q4：关于mRNA药物在治疗性药物上的应用，你是如何看待的？有何前景及挑战？

　　

张佩琢：对未来可以乐观，关于 mRNA在治疗性药物上的应用是需要经过很长时间的努力，短期内不要抱太大 的希望。

　　

目前从治疗性药物上看，mRNA在国外也没有相关的治疗性药物上市。就算要做的话，也需要一边建平台， 一边立品种，要面临很大的挑战。这些因mRNA新冠疫苗而发展起来的公司，未来可能会有更大的资金投入到其他管线上去。但目前为止，mRNA药物领域的发展成熟度还远远不及小核酸药物。

　　

本文源自E药经理人