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2022-08-01 14:56:00 主力论市

　　来源：【中科院】　　

　　谷氨酸是中枢神经系统中含量最丰富、分布最广泛的兴奋性神经递质，通过激活突触后膜的谷氨酸受体参与大脑的学习和记忆功能。必须严格调节突触间隙兴奋性谷氨酸的水平，以避免谷氨酸受体过度刺激引起的谷氨酸兴奋性毒性。兴奋性谷氨酸转运体2(hEAAT2)，表达于星形胶质细胞的质膜上，以转运离子的跨膜电化学梯度和膜电位为驱动力，将突触间隙中约90%的谷氨酸转运至细胞内进行清除。HEAAT2属于SLC1A家族蛋白，具有谷氨酸转运和阴离子电导介导的双重功能。当蛋白质功能失调或紊乱时，可导致癫痫、帕金森病、阵发性共济失调、肌萎缩侧索硬化等多种神经系统疾病，是重要的药物治疗靶点。目前，市场上还没有针对这些蛋白质的药物。因此，hEAAT2蛋白配体结合模式的解读将对hEAAT2相关神经系统疾病的治疗具有重要意义。　　

　　6月9日，中国科学院生物物理研究所赵岩研究组、东北农业大学生命科学学院蒋菊泉研究组和北京大学药科大学黄卓研究组在《自然-通讯》(Nature communication s)发表了题为《人EAAT 2配体结合模式的结构基础》的研究论文。本研究报道了hEAAT2结合天然底物谷氨酸(hEAAT2Glu)或抑制剂WAY-213613(hEAAT2W)的两种复合物的结构，分辨率为3.4(图1)，阐明了hEAAT2配体结合的结构基础。结合电生理技术，证实了氨基酸残基S441HP2在谷氨酸与抑制剂的结合中起重要作用。经鉴定，I464-L467-V468残基簇是抑制剂WAY-213613与hEAAT2高选择性结合的结构基础。　　

　　在hEAAT2Glu结构中，谷氨酸与其周围的广泛保守残基形成极性相互作用，包括残基D475TM8和R478TM8(图2a)。同时，蛋白质HP2通过特定残基S441HP2和S444HP2与其他结构元件形成氢键，起到保持HP2关闭和稳定谷氨酸结合的作用。电生理学结果显示，该突变体在氨基酸残基D475TM8和R478TM8突变后保留了通道活性，但失去了谷氨酸结合能力(图2b)。当hEAAT2上的特定氨基酸残基S441HP2突变为同源蛋白保守的甘氨酸残基时，突变体对谷氨酸的亲和力比野生型高77倍(图2c)。推测这种突变破坏了残基保持HP2关闭的相互作用，从而促进了谷氨酸的释放，加速了谷氨酸的转运周期，导致hEAAT2具有更高的通道开放概率。　　

　　在hEAAT2W复合物的结构中，抑制剂WAY-213613通过极性或疏水相互作用占据了谷氨酸的类似结合位点(图2d)。氨基酸残基D475TM8、R478TM8和S441HP2与抑制剂结合形成极性或阳离子-键相互作用的稳定抑制剂(图2b和2d)。同时，I464-L467-V468残基簇是WAY-213613与hEAAT2高选择性和高亲和力结合的关键。电生理实验表明，这些关键氨基酸的突变显著降低了WAY-213613对hEAAT2的抑制作用(图2e-f)。这些结构信息阐明了hEAAT2的配体结合模式，为今后的药物设计和开发奠定了结构基础。　　

　　本研究得到了国家脑科学与类脑智能技术项目、中国科学院战略性先导科技项目、国家重点研发项目的支持。d项目，国家自然科学基金，生物物理研究所生物大分子国家实验室。生理学研究所的生物成像中心为这项研究提供了设备和技术支持。　　

　　论文链接　　

　　图1。1.hEAAT2蛋白的功能特征和整体结构。(a)野生型hEAAT2阴离子电流的谷氨酸盐浓度依赖性激活曲线；(b)野生型hEAAT2阴离子电流的WAY-213613的浓度依赖性抑制曲线；(c)c)hea at 2三聚体的细胞质侧视图。　　

　　图2。2.hEAAT2蛋白配体结合位点和关键氨基酸残基的功能验证。(a)参与谷氨酸结合hEAAT2Glu结构中的残基；(b)突变体D475ATM8、R478ATM8和S441GHP2的阴离子电流的WAY-213613浓度依赖性抑制曲线；(c)突变体S441GHP2的阴离子电流的谷氨酸盐浓度依赖性激活曲线；(d)参与d)hEAAT2W结构中WAY-213613结合的残基；(e)突变体(I464VTM8、L467ITM8和V468ITM8)的阴离子电流的谷氨酸盐浓度依赖性激活曲线；(f)突变体(I464VTM8、L467ITM8和V468ITM8)的WAY-213613浓度依赖性阴离子电流抑制曲线。　　