共晶是API分子和配体分子嵌在同一晶格中的结晶物质。对于结晶药物，共晶的引入可以利用不同组分之间的相互作用来改善药物的理化性质。当药物活性成分(原料药)不易电离时，优选加入配体形成共晶，以提高原料药的溶解性、稳定性和纯度。由于可供选择的配体和制备共晶的方法非常多，传统的实验筛选方法需要大量的时间和原料，而虚拟筛选可以大大减少实验次数。
图1。BIOVIA宇宙学共晶筛选新热力学解
BIOVIA宇宙学，基于独家的COSMO-RS理论，可以为用户提供基于COSMO-RS理论的快速虚拟共晶筛选解决方案：1。共晶(溶剂化物)的快速筛选；2.共晶溶剂的优化；3.预测共晶的三元相图。固态药物研发是药物研发的关键环节。借助计算化学和人工智能，可以大大提高共晶配体筛选、溶剂筛选和结晶过程的研究效率和准确性。
如果要提高目前结晶药物的理化性质(如生物利用度、稳定性、粒径)，需要对其进行优化或修饰。通常，会考虑成盐或共晶形成。虚拟筛选一般从API开始，从配体或溶剂数据库中选择一个排序较高(性质较好)的配体或溶剂子集来指导后续的实验筛选。
图2。通过成盐和共晶形成改善药物的物理和化学性质
Biocosmologic可以给出一个基于COSMO-RS的热力学描述符Hex(超额焓)来评估API与配体之间形成共晶的可能性。如图3所示，不仅如此，软件还提供了包含约1500个常用配体的库，方便用户直接调用进行共晶筛选。
图3。BIOVIA宇宙筛
图4-中灰色部分为通过实验观察到可以与伊曲康唑（用于皮肤病治疗）形成共晶的配体，这与BIOVIA COSMOlogic给出的排序一致。
图4. 伊曲康唑的共晶配体筛选
Ref: Journal of pharmaceutical sciences 101.10 (2012): 3687-3697.
图5. BIOVIA COSMOlogic虚拟共晶(配体)筛选的结果评价AUC
AUC 值是评估模拟筛选结果与实验值的关键指标，AUC 越大模型的预测性能越高。
溶剂合物的生成和共晶相似，但其中一种组分的状态为液态。在后续的处理或制剂过程中，溶剂合物可能会脱溶剂生成亚稳晶型从而影响药物性质。因此溶剂合物虚拟筛选的目标是从 II 类和 III 类溶剂列表中筛选出与 API 形成溶剂合物概率小或不会生成溶剂合物的溶剂。在某些情况下，例如无法找到适合开发的无水晶型、盐、共晶等，会选择溶剂合物进行制剂开发。采取溶剂合物进行制剂时，溶剂合物筛选方法也可以用于筛选出容易生成溶剂合物的溶剂。
图6. 磺胺甲基嘧啶溶剂合物筛选溶剂打分排名
上图为BIOVIA COSMOlogic 预测Sulfamerazine(磺胺甲基嘧啶)在FDA的I类，II类和III类溶剂库中生成溶剂化物倾向的排名。横坐标过剩焓(Hex)越负，则越容易形成溶剂化物。绿色框出的溶剂为打分排名靠前的容易形成溶剂化物的潜在溶剂。图中红色为实验中已知的溶剂合物。针对溶剂化物，软件会使用f_solvate函数对过剩焓进行自动优化，获得更符合实验预期的结果。用户可以通过虚拟打分筛选出排名靠前的溶剂再进行实验，提高实验命中率和成功率。
如果一旦通过初步筛选确定了API和配体作为(潜在的)共晶体，下一步就是寻找一种适合的溶剂/溶剂混合物来对于共晶进一步加工，如进行结晶，提纯或工艺放大。BIOVIA COSMOlogic溶剂优化模块所实现的目标就是找到同时合适（溶解度相似）于两种溶质(原料药和配体)的最优溶剂(混合物)，并且尽可能避免生成溶剂化物。
当通过之前的研究确定了想要具体研究的API，配体以及（混合）溶剂之后，BIOVIA COSMOlogic可以帮助计算预测出共晶三元相图。相图是描述物质体系相平衡关系的一种几何表达形式，可用于描述在特定条件下 相图上的不同各点都是由不同组分的溶质和溶剂这对于用户理解药物共晶系统中复杂的相行为，以及后期结晶工艺中的工艺放大和产率优化有非常重要的意义。利用传统的实验手段来测定三元相图需要将API和配体以一定比例加入溶剂中，在等温条件下平衡搅拌至固液平衡。然后分别测定固相与溶液组成，再将所测得的点绘制于三元相图中。这种方法不仅费时费力，而且很多时候并不能获得完整的相图。与之相比，BIOVIA COSMOlogic所提供的快速便捷获取共晶相图的工具就体现出了极高的应用价值。图中的蓝色区域就是共晶与溶液稳定共存的浓度区间，能够很好的指导改进共结晶工艺。
图7. API(卡马西平)和配体(烟酰胺)在溶剂(乙醇)中的三元共晶相图
利用三元相图可以帮助研发人员预测溶液结晶浓度；筛选合适的共晶结晶溶剂；有助于优化共晶产率。
在实际的共晶药物研发过程中，研发人员可以利用COSMOlogic快速预测潜在的共晶组合（API+配体+溶剂），指导实验筛选。BIOVIA COSMOlogic是实验研究的有效辅助手段，用户可以很方便将模拟筛选与实验筛选进行有机结合，极大提高共晶药物开发决策效率，大幅缩短项目周期。快速帮助制剂客户产生新的IP，给仿制药公司提供了挑战新药公司对于药物晶型专利保护的新机会。
